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EPTC 2 - Chapitre 11

LA RECHERCHE CLINIQUE

Introduction
A. Concepts clés
B. Élaboration et enregistrement des essais cliniques
C. Évaluation de la sécurité et réduction du risque au minimum
D. Conflits d'intérêts financiers
E. Analyse et diffusion des résultats des essais cliniques

Introduction

Le présent chapitre porte sur les questions éthiques concernant l’élaboration, l’évaluation et le déroulement des essais cliniques (définis ci-dessous). Il porte notamment sur l’élaboration des essais cliniques, la méprise thérapeutique, les risques attribuables à la recherche et d’autres questions qui sont particulières aux essais cliniques. Les essais cliniques représentent peut-être le type de recherche le plus réglementé (aux niveaux provincial, national et international). Il sera fait mention de ces divers règlements s’il y a lieu. Cependant, le principal objet du présent chapitre est d’énoncer des lignes directrices en matière d’éthique, qui reposent sur les principes directeurs de la Politique, à savoir, le respect des personnes, la préoccupation pour le bien-être et la justice. Dans le chapitre comme dans toute la Politique, le bien-être des participants l’emporte sur les intérêts des chercheurs et des promoteurs.

Dans le contexte de la Politique, un essai clinique (forme de recherche clinique) est une recherche avec des participants visant à évaluer les effets qu’ont sur la santé certains produits ou certaines interventions relatives à la santé. Les essais cliniques peuvent porter, entre autres, sur les interventions ou produits suivants: les médicaments, les produits radiopharmaceutiques, les cellules et autres produits biologiques, les interventions chirurgicales, les techniques radiologiques, les instruments ou matériels médicaux, les thérapies génétiques, les produits de santé naturels, les changements dans les protocoles de soins, les soins préventifs, les thérapies manuelles et les psychothérapies. Les essais cliniques peuvent aussi porter sur des questions qui ne sont pas directement liées à des buts thérapeutiques — par exemple, le métabolisme d’un médicament — en plus de celles qui visent directement à évaluer le traitement des participants.

Les essais cliniques sont le plus souvent entrepris en recherche biomédicale. Toutefois, on effectue aussi des projets de recherche servant à évaluer des interventions (habituellement en les comparant), dans des disciplines connexes comme la psychologie. Le chercheur qui mène un essai clinique est souvent (mais pas toujours) un clinicien, à savoir, un professionnel de la santé (médecin, dentiste, naturopathe, infirmier, physiothérapeute). Bien que les types et formes d’essais cliniques soient variés et comportent des différences quant aux méthodes, les principes éthiques et les façons de procéder exposés dans la Politique s’appliquent à chaque cas et sont adaptables à chacun. Les chercheurs et les comités d’éthique de la recherche (CÉR) consulteront les autres chapitres de la Politique pour en savoir plus sur les principes, les normes et les pratiques applicables à tous les projets de recherche.

Le présent chapitre devra être révisé périodiquement, surtout à la lumière des travaux qui se poursuivent en vue d’élaborer des lignes directrices provinciales, nationales et internationales visant de nouvelles méthodes et de nouveaux domaines de la recherche clinique, y compris les essais cliniques. Si la plupart des projets de recherche clinique se font souvent par observation et évaluation, méthodes auxquelles s’appliquent les lignes directrices des chapitres précédents, on prévoit ajouter à la Politique des lignes directrices visant les projets de recherche clinique interventionnelle (c’est-à-dire, les essais cliniques) et une gamme plus étendue de projets de recherche clinique non interventionnelle (par exemple, la recherche en santé publique, en épidémiologie). Cela s’inscrit dans la volonté d’assurer l’évolution continue de la Politique.

A. Concepts clés

Risque et approche proportionnelle

Les essais cliniques, comme tous les autres projets de recherche mentionnés dans la présente politique, sont soumis à une approche proportionnelle de l’évaluation éthique de la recherche : plus le risque prévisible des essais est élevé, plus l’examen du projet de recherche sera poussé, et inversement (voir les chapitres 1 et 2). Les essais cliniques ne comportent pas tous des risques élevés; on veillera donc à ne pas classer automatiquement tous les essais cliniques dans cette catégorie de projets. Cependant, les essais cliniques comportent souvent la participation d’un grand nombre de personnes, dont certaines peuvent se trouver en situation de vulnérabilité en raison de problèmes de santé; il faut donc réfléchir au risque de préjudice grave ou de décès qui pourrait être associé au projet en question. La majorité des essais cliniques reçoivent une classification correspondant à un niveau de risque supérieur au risque minimal, et sont donc évalués en conséquence. Cette démarche s’accorde avec le principe de préoccupation pour le bien-être.

Comme l’indique la section B du chapitre 2, il est essentiel d’évaluer les préjudices possibles pour les participants à un projet de recherche. L’ampleur et la probabilité de ces préjudices font partie de ce qu’on appelle les risques prévisibles. Conformément au principe de respect des personnes, il incombe au chercheur de décrire de façon claire et précise, aux participants éventuels, tous les risques prévisibles et les bénéfices potentiels associés au projet, au cours du processus de consentement (voir les articles 11.4 et 11.5). Le CÉR, quant à lui, évaluera les risques prévisibles pour les participants au projet par rapport aux bénéfices potentiels de l’essai, suivant l’approche proportionnelle de l’évaluation éthique de la recherche, et discutera avec le chercheur des moyens supplémentaires d’éliminer ou de réduire au minimum ces risques.

Équilibre clinique

Dans les essais où les participants sont répartis en groupes de façon aléatoire (par exemple, trois groupes : traitement A, traitement B, aucun traitement), des questions éthiques relevant du principe de justice se posent lorsqu’un groupe est susceptible d’être avantagé ou désavantagé par rapport à un autre (voir l’article 11.2 sur les essais cliniques contrôlés contre placebo). Pour cette raison, le principe de l’équilibre clinique peut être pris comme point de départ à l’élaboration et à l’évaluation des essais cliniques. La notion d’équilibre clinique signifie qu’il existe, pour les experts du milieu concerné, une réelle incertitude quant aux thérapies les plus efficaces applicables à un état de santé donné. Pour lever cette incertitude, il faut mener des recherches visant à déterminer les mérites thérapeutiques comparatifs des interventions existantes — qui ne sont pas nécessairement toutes représentées dans un essai clinique donné. La notion d’équilibre clinique relie le devoir de diligence d’un clinicien et le besoin de faire de la recherche pour démontrer que les thérapies ou interventions offertes sont sûres et efficaces.

Devoir de diligence, méprise thérapeutique, et double rôle

Les essais cliniques font souvent intervenir des cliniciens et leurs patients, devenus participants. C’est pourquoi les chercheurs et les CÉR doivent considérer avec grande attention les trois aspects liés entre eux que sont le devoir de diligence, la méprise par rapport à l’aspect thérapeutique des essais cliniques, et les rôles multiples des cliniciens, ce qui pour les chercheurs s’impose aux différentes étapes de l’élaboration et du déroulement du projet de recherche et pour les CÉR à l’étape de l’évaluation.

Devoir de diligence

Dans le monde médical, le devoir de diligence est l’obligation, pour les cliniciens, d’agir dans le meilleur intérêt de leurs patients. Dans le domaine des essais cliniques, les chercheurs se soucient du bien-être des participants pris individuellement, mais se préoccupent également de la production de nouvelles connaissances qui pourraient ou non apporter des bénéfices directs aux participants. Les chercheurs ont néanmoins le devoir de diligence et doivent veiller à ce que les risques prévisibles pour les participants soient justifiés par les bénéfices potentiels, et à ce que la sécurité des participants fasse partie intégrante de l’élaboration et du déroulement du projet de recherche (voir les articles 11.7 et 11.9). Le devoir de diligence du chercheur comporte également la responsabilité de communiquer tout renseignement concernant la santé de chaque participant à son clinicien principal. Les cliniciens-chercheurs (cliniciens qui font également de la recherche) doivent gérer tout conflit d’intérêts consécutif à leur double rôle (voir ci-dessous) et doivent également être particulièrement sensibles à la question de la méprise thérapeutique.

Méprise thérapeutique

Même si les essais cliniques peuvent être bénéfiques pour certains participants, l’objet d’un essai clinique consiste à évaluer une thérapie ou une intervention expérimentale, et non à fournir une thérapie. Il y a méprise thérapeutique (un malentendu par rapport à l’aspect thérapeutique d’un essai clinique) lorsque les participants à un essai ne comprennent pas que le projet de recherche vise principalement à produire des connaissances et qu’il pourrait ne pas leur procurer de bénéfice thérapeutique. Il y a également méprise thérapeutique si les participants s’engagent dans un essai clinique sans comprendre comment les éléments propres à un essai clinique risquent d’interférer avec leurs propres objectifs de soins de santé.

À l’exception de certains essais de phase I, les essais cliniques supposent habituellement la participation de personnes ayant besoin d’un traitement et pour lesquelles on espère que la thérapie expérimentale sera efficace. Même si les risques prévisibles, les bénéfices potentiels et les autres traitements possibles leur sont expliqués, les patients-participants à un essai clinique ne perçoivent souvent pas clairement la différence entre la participation à un projet de recherche et la participation à des soins cliniques. Par conséquent, certains patients-participants peuvent supposer qu’il y a nécessairement un intérêt thérapeutique aux méthodes de recherche auxquelles ils se prêtent, ou qu’ils ont été invités à participer parce que leur clinicien pense que leur participation améliorera leur santé.

Double rôle des cliniciens-chercheurs

Des études montrent que les cliniciens-chercheurs en viennent parfois à confondre leurs activités de recherche clinique et leur pratique clinique. Il peut arriver que certains cliniciens soient exagérément optimistes au sujet des perspectives d’une intervention expérimentale. Ainsi, dans leurs échanges avec des participants éventuels, les cliniciens peuvent exagérer les bénéfices potentiels d’une participation à un essai clinique et en minimiser les risques prévisibles. Il n’est pas impossible que les cliniciens suscitent ainsi chez les patients-participants une méprise thérapeutique qui est susceptible d’influer sur le recrutement et le processus de consentement (voir le chapitre 3 et l’article 11.6). Aussi doivent-ils veiller à ne pas créer, auprès des participants, des attentes irréalistes concernant les bénéfices potentiels du projet de recherche.

Pour ne pas perdre la confiance sur laquelle reposent leurs relations professionnelles avec leurs patients et leurs collègues, les chercheurs prendront toutes les mesures nécessaires pour séparer leur rôle de chercheur et leur rôle de clinicien (par exemple, ils pourront s’assurer les services d’un associé pour recruter les participants ou s’en remettre à leurs collègues pour déterminer si un patient doit être retiré du projet). Il est important que les CÉR évaluent les conflits potentiels qui pourraient exister entre ces rôles et leurs répercussions sur le bien-être des participants éventuels.

Chercheur principal

Dans les études auxquelles participent plus d’un chercheur, et en particulier dans les études multicentriques, le chercheur assumant la responsabilité globale de l’éthique de la conduite de l’étude et des actions des membres de l’équipe de recherche est appelé chercheur principal (CP). Le CP est chargé de communiquer tout changement dans l’étude, les découvertes fortuites significatives, les nouveaux renseignements et les événements imprévus à son propre CER ainsi qu’aux chercheurs des différents centres, qui doivent à leur tour informer leurs CER locaux.

B. Élaboration et enregistrement des essais cliniques

La présente section aborde les questions éthiques liées à l’élaboration et à l’enregistrement des essais cliniques. Les sous-sections de l’application de l’article 11.1 comportent des lignes directrices sur les types d’essais cliniques les plus répandus (médicaments, instruments et matériels médicaux) ainsi que d’autres types d’essais (produits de santé naturels, chirurgie et psychothérapie). Les types d’essais cliniques ne sont pas tous mentionnés ici, mais les lignes directrices de la présente section peuvent s’appliquer aux autres types non mentionnés ou être adaptées au besoin. Il est conseillé aux chercheurs de se reporter aux documents pertinents de la réglementation provinciale, nationale et internationale au moment d’élaborer leur essai clinique (voir la section intitulée Sources d’information à la fin du chapitre). À l’égard de tous les essais cliniques, les chercheurs et les CÉR seront attentifs aux questions éthiques touchant entre autres l’enregistrement, la sécurité, la sélection et le recrutement des participants, les incitations excessives, le consentement, la diffusion des résultats ainsi que les conflits d’intérêts réels, potentiels ou apparents.

Article 11.1  Au moment d’élaborer et d’évaluer un essai clinique, les chercheurs et les CÉR doivent tenir compte du type d’essai (par exemple, médicament, produit de santé naturel, instrument médical, psychothérapie), de la phase en cause (s’il y a lieu) et des questions éthiques particulières y correspondant, et ceci à la lumière des principes directeurs de la Politique.

Application  Chaque type d’essai clinique soulève ses propres questions éthiques selon les risques auxquels les participants sont exposés. Dans le dossier qu’il soumet pour l’évaluation éthique de son projet, le chercheur doit préciser clairement le type d’essai en cause (et, s’il y a lieu, la phase de l’essai) ainsi que les risques prévisibles et les bénéfices potentiels pour les participants. Il doit aussi y indiquer la façon dont ces renseignements seront communiqués clairement aux participants pendant le processus de consentement (voir l’article 3.2).

Les CÉR évaluant des essais cliniques doivent bien comprendre les questions éthiques particulières aux différentes phases et aux différents types d’essais cliniques. Si un CÉR ne compte pas de membres ayant les connaissances voulues pour évaluer un essai donné, il s’assurera les services d’un conseiller spécial qui les possède (voir l’article 6.5).

Les lignes directrices en matière d’éthique énoncées ici s’appliquent également à l'évaluation éthique continue de projets de recherche, notamment aux demandes de modification visant la méthode, les procédures statistiques, les critères d’inclusion et d’exclusion des participants, ou d’autres éléments du projet approuvé initialement, comme l’exige la présente politique (voir les articles 6.14 et 6.16).

Essais de médicaments

Les essais cliniques visant des produits pharmaceutiques sont habituellement répartis en quatre phases, qui soulèvent chacune des questions éthiques particulières. Les descriptions détaillées des phases des essais cliniques sont données dans d’autres documents (voir la section intitulée Sources d’information). Les questions éthiques abordées ci-après sont susceptibles de se poser surtout au cours d’une phase en particulier d’un essai clinique. Certaines peuvent se présenter à toute phase d’un essai clinique.

Phase I

Les préoccupations au sujet de l’innocuité du médicament sont particulièrement sérieuses à la phase I du projet de recherche parce qu’il se peut que le nouveau médicament soit administré pour la première fois à des participants (« essais cliniques de première administration à l’homme ») et qu’il n’ait pas ou n’ait que peu fait l’objet d’expériences antérieures. Les essais de phase I font souvent appel à des participants en santé à qui on offre des incitations pour leur participation, quoique l’on ne procède habituellement pas ainsi dans les essais portant, par exemple, sur le cancer. Les essais de phase I font de plus en plus appel à des participants ayant des maladies précises et chez lesquels la thérapie conventionnelle a échoué. La combinaison d’un risque clinique comportant un bénéfice clinique incertain ou peu probable avec les incitations souvent considérables offertes aux participants soulève des préoccupations éthiques touchant à la sécurité, à la sélection et au recrutement des participants, ainsi qu’au processus de consentement. Par mesure de précaution, il importe de s’assurer que le médicament est d’abord administré à un petit nombre de participants et que la posologie est augmentée en quantités clairement définies seulement après qu’auront été observées les réactions des participants à la dose initiale. La procédure de recrutement et de consentement doit faire en sorte que les participants comprennent la nature expérimentale de la thérapie et qu’ils n’acceptent pas de risques qu’ils refuseraient de prendre sans les incitations qui leur sont offertes.

Phase II

Les essais cliniques de phase II ou de phases I et II combinées soulèvent des préoccupations particulières d’ordre éthique, car ils sont souvent menés auprès de populations pour lesquelles il n’existe plus de traitement possible. Pensons par exemple aux patients atteints d’un cancer incurable, que l’on ne parvient pas à soigner à l’aide des traitements standards, à ceux qui ont contracté le VIH/sida, ou qui souffrent d’une maladie qui cause des douleurs aiguës ou chroniques. Ces circonstances peuvent influer sur la perception qu’ont les patients et leur famille des bénéfices potentiels et des risques de l’essai et sur la décision d’y participer. Par ailleurs, comme les participants à des essais cliniques de phase II sont parfois des patients qui ne sont pas en bonne santé et qui sont fréquemment sans travail, le CÉR s’assurera que les incitations à la participation ne sont pas coercitives et que les patients n’acceptent pas de risques qu’ils refuseraient de prendre sans les incitations qui leur sont offertes. On encouragera les chercheurs à consulter le CÉR dès le début, sur toute question soulevée par le recrutement, le consentement ou la sécurité.

Au cours d’un essai clinique de phase II, les patients auront accès à un nouveau médicament qui peut être efficace (qui peut apporter un bénéfice clinique). Les chercheurs doivent : a) fournir, dans le cadre du processus de consentement, des précisions sur l’accès au nouveau médicament après la fin de l’essai; b) faire des efforts raisonnables pour assurer aux patients chez qui le médicament semble efficace un accès continu à ce médicament à la suite de l’essai de phase II.

Phase III

Le CÉR examinera soigneusement les essais cliniques de phase III pour s’assurer que le bien-être des patients-participants n’est pas compromis par leur affectation aléatoire à l’un ou à l’autre des volets de l’essai (y compris le volet placebo — voir l’article 11.2).

Les chercheurs prépareront également un plan prévoyant l’analyse intérimaire des données, la levée précoce de l’insu des chercheurs ou des patients, et la fin de l’essai si le médicament en question se révélait efficace ou préjudiciable. Le CÉR évaluera ces plans en prenant en compte le bien-être des participants et celui du groupe visés par le projet de recherche (voir l’alinéa 3.2 l)).

Les chercheurs et les CÉR aborderont également la question de l’accès continu à la thérapie expérimentale après la fin de l’essai. Si le traitement s’avère bénéfique pour les participants et qu’il est sans danger, la proposition de recherche mentionnera si le traitement continuera d’être disponible et à quelles conditions. Les CÉR réfléchiront aux mesures possibles pour que les participants continuent de recevoir un traitement adéquat.

Phase IV

Les essais de phase IV sont souvent utiles pour évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme de médicaments et de matériels médicaux déjà offerts sur le marché. Les essais aux stades antérieurs sont de durée limitée, et la recherche ultérieure peut permettre d’identifier des effets secondaires, des toxicités, des interactions médicamenteuses et une tolérance globale qui peuvent n’apparaître qu’avec le temps. Il arrive cependant que dans certains cas les essais de phase IV soient principalement centrés sur des objectifs de commercialisation, c’est-à-dire pour inciter à prescrire et à continuer d’utiliser un médicament approuvé. Il se peut, par exemple, qu’un clinicien reçoive d’un promoteur une somme forfaitaire par patient pour recueillir des données sur les effets secondaires d’un médicament qu’il commercialise et sur sa tolérance par les patients. Les CÉR examineront soigneusement les ententes financières, entre promoteurs et chercheurs, associées à ces essais, puisqu’elles risquent de créer des problèmes tels que de mauvaises pratiques liées aux ordonnances ou à la facturation des actes médicaux, ou donner lieu à une utilisation abusive des ressources publiques (des services de diagnostic et d’imagerie médicale, par exemple). Les chercheurs et les CÉR doivent veiller à ce que les essais visent véritablement un but scientifique et, en particulier, que leur élaboration et leurs objectifs relèvent de considérations scientifiques et non pas commerciales. Les essais de phase IV conçus principalement en vue d’augmenter les ventes ne constituent pas des travaux de recherche légitimes.

Essais de produits de santé naturels

Les produits de santé naturels (PSN) peuvent être perçus comme étant sans danger, du fait même qu’ils sont naturels. Pourtant, certains PSN peuvent poser de graves risques pour la santé. Les PSN peuvent aussi faire partie d’une approche thérapeutique à multiples traitements (par exemple, une plante médicinale ajoutée à un médicament conventionnel ou à une thérapie alternative complémentaire). Le dossier soumis pour l’évaluation éthique du projet d’essai clinique d’un PSN doit indiquer clairement les effets connus du produit à l’étude ainsi que ses contre-indications éventuelles. Les CÉR s’assureront que les propositions d’essais cliniques de PSN sont évaluées avec la rigueur voulue compte tenu des risques prévisibles pour les participants.

Au moment d’évaluer la recherche proposée, les CÉR tiendront compte des antécédents du PSN révélés par la recherche documentaire figurant dans la brochure du chercheur ou une monographie (comme les monographies publiées par Santé Canada précisant les utilisations approuvées et les contre-indications du PSN). Pour les PSN ayant des antécédents bien établis d’utilisation sans danger chez l’humain, le chercheur n’a pas nécessairement à présenter les conclusions d’essais antérieurs avec des animaux, si les conditions d’utilisation prévues pendant l’essai figurent parmi les utilisations approuvées. Cependant, si le PSN est un nouveau produit sans antécédents bien établis d’utilisation sans danger chez l’humain, il se peut que des essais préalables avec des animaux soient nécessaires avant l’approbation d’essais de première administration à l’homme.

Depuis 2004, les essais cliniques visant les PSN sont assujettis à la Loi sur les aliments et drogues et aux règlements de la Direction des produits de santé naturels (DPSN) de Santé Canada. Les chercheurs et les membres des CÉR sont tenus de connaître les répercussions de la réglementation sur l’élaboration et le déroulement d’essais cliniques de PSN.

Essais portant sur les instruments et matériels médicaux

Les matériels médicaux peuvent prendre de nombreuses formes (par exemple, un appareil d’imagerie par résonance magnétique, un stimulateur cardiaque, une prothèse de hanche). Le terme « instrument médical » englobe une vaste gamme d’instruments, d’appareils ou d’autres dispositifs servant à la prévention, au diagnostic, à l’atténuation ou au traitement d’une maladie ou d’un état physique anormal, ou à la restauration, la correction ou la modification d’une fonction ou de la structure corporelle. Le déroulement d’essais cliniques visant les matériels médicaux est soumis aux règlements du Bureau des matériels médicaux de Santé Canada. Les chercheurs et les membres des CÉR sont tenus de connaître les répercussions de ces règlements sur l’élaboration et le déroulement d’essais cliniques visant les matériels médicaux.

Les chercheurs ont l’obligation de fournir les renseignements les plus récents sur le matériel en question, par exemple, les études de faisabilité dont il a fait l’objet au Canada et dans d’autres pays, et la classification de ses risques. Si le CÉR ne dispose pas d’information suffisante sur l’innocuité du matériel pour évaluer l’essai proposé, il demandera au chercheur de collaborer avec le fabricant du matériel en vue d’ajouter à son dossier d’évaluation éthique les renseignements demandés sur les risques associés au matériel.

Dans tous les cas, les CÉR s’assureront (avec l’aide de spécialistes externes au besoin) que l’utilisation du matériel au cours de l’essai est acceptable et que les bénéfices potentiels justifient les risques prévisibles pour les participants.

Essais de psychothérapies

Un essai clinique portant sur une intervention psychothérapeutique visant à traiter un trouble du comportement ou une autre maladie mentale peut avoir pour objet de comparer les résultats obtenus auprès de différentes populations de patients ayant le même diagnostic mais recevant des thérapies différentes, ou encore de comparer les résultats obtenus par les personnes qui ont reçu une thérapie et les résultats des personnes qui attendent un traitement. Souvent, un essai vise à comparer une approche relevant de la thérapie comportementale et un traitement médicamenteux ou une combinaison des deux. On veillera à ce que les CÉR comptent des membres ayant des connaissances dans les domaines pertinents afin de pouvoir évaluer les questions éthiques propres aux types de thérapies en cause.

Les CÉR tiendront compte du fait que les essais visant une psychothérapie peuvent être centrés davantage sur l’efficacité de la thérapie dans des conditions réelles plutôt que dans des conditions expérimentales étroitement contrôlées. Par exemple, la question de recherche pourrait être de déterminer comment des participants recevant une thérapie donnée fonctionnent dans leur vie quotidienne. De tels essais peuvent être longs, selon la démarche thérapeutique et les caractéristiques du trouble auquel elle est appliquée. En particulier, il faut se demander si le chercheur principal ou d’autres membres de l’équipe de recherche ont une formation suffisante pour administrer la thérapie expérimentale, et s’il y a des risques d’effets négatifs pour la santé mentale des participants.

Les questions de respect de la vie privée des participants et de confidentialité des renseignements les concernant pourraient faire l’objet d’une attention plus particulière si des personnes ayant un profil psychologique donné sont recrutées au sein de l’établissement des chercheurs eux-mêmes. Les chercheurs doivent préciser comment le recrutement, la collecte et la gestion des données ainsi que les modalités de paiement d’incitations permettront de protéger les participants à l’égard de la confidentialité (voir le chapitre 5).

Essais de chirurgie

La comparaison de différentes techniques chirurgicales soulève diverses questions dont les suivantes : les techniques conviennent-elles aux participants; les techniques ont-elles été validées; les outils utilisés sont‑ils approuvés au Canada; les méthodes expérimentales ont‑elles été expliquées clairement aux participants éventuels; est-il acceptable ou souhaitable d’utiliser un groupe témoin qui subira des chirurgies factices? S’il y a passage d’un traitement médical à un traitement chirurgical, il peut être difficile de déterminer si les résultats pour la santé des participants sont attribuables à l’intervention chirurgicale. Le risque de soumettre des participants à une étude potentiellement sans valeur scientifique doit être soupesé au regard du risque de les soumettre à une intervention placebo susceptible d’être nuisible.

Les CÉR seront sensibles au fait que les chercheurs principaux effectuant des essais cliniques de chirurgies ne sont pas nécessairement tenus d’être eux-mêmes chirurgiens ou techniciens formés à l’exécution de l’intervention. Par exemple, il est tout à fait possible pour un ingénieur biomécanique qui a mis au point un nouveau type d’instrument de greffe de peau pouvant être utile à la chirurgie réparatrice de mener un essai clinique de chirurgie, aidé d’une équipe de chirurgie, pour comparer son instrument aux instruments existants.

Essais contrôlés contre placebo

Un essai clinique dans lequel un ou plusieurs volets sont comparés à un volet témoin, soit un groupe placebo, soulève plusieurs questions éthiques. S’il existe un traitement établi qui s’est révélé efficace, le recours à un placebo priverait les participants de la thérapie dont ils ont besoin. Il incombe au chercheur ou au promoteur de justifier au CÉR la décision d’utiliser un groupe placebo au lieu d’autres groupes témoins (actifs, liste d’attente, réaction à la posologie, combinaison de thérapies, etc.). L’article qui suit énonce les critères à respecter pour utiliser un groupe placebo afin de faire en sorte que ce type d’essai clinique serve uniquement dans les cas où ni la sécurité ni le bien-être des participants ne sont compromis.

Article 11.2  a)  Une thérapie ou une intervention nouvelle sera généralement comparée à une thérapie qui a fait ses preuves quant à son efficacité.

b) Au même titre que toutes les autres options qui s’offrent en matière de contrôle, le recours à un placebo est acceptable sur le plan éthique dans un essai clinique contrôlé randomisé uniquement si toutes les conditions suivantes sont réunies :

  • son utilisation est scientifiquement et méthodologiquement indiquée pour établir l’efficacité ou l’innocuité de la thérapie ou de l’intervention expérimentale;

  • cette utilisation ne menace pas la sécurité ni la santé des participants;

  • le chercheur fournit au CÉR une justification scientifique probante quant au recours au groupe placebo.

c) Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, le chercheur et le CÉR doivent s’assurer que les principes généraux du consentement sont respectés (voir l’article 3.2). Ils doivent s’assurer également que les participants ou les tiers autorisés sont expressément renseignés au sujet :

  • des thérapies qui seront supprimées ou suspendues aux fins de la recherche;

  • des conséquences attendues du retrait ou de la suspension de la thérapie.

Application  Tous les essais cliniques comportent des risques pour les participants. Dans tous les essais approuvés : a) le bien-être des participants doit être préservé expressément au regard des conditions précises de l’essai; b) l’essai doit être scientifiquement fondé. Il peut arriver que le manque d’efficacité ou la présence d’effets secondaires indésirables engendre des risques pour la sécurité des participants. Ces risques doivent être évalués pour chaque volet du traitement, y compris le volet expérimental et le volet témoin. Le choix du volet témoin, qui peut aller des traitements déjà approuvés jusqu’à l’absence de traitement, en passant par un placebo ou un placebo en appoint, présentera un rapport risque-avantage acceptable, comme dans tout projet de recherche. Et à l’instar des autres aspects de l’élaboration de l’essai, le choix du volet témoin devra être justifié du point de vue scientifique, médical et méthodologique.

Selon l’article 11.2, le recours à une thérapie efficace reconnue, s’il en existe une, s’impose à titre de volet témoin. Les implications de divers choix de modèles d’essai conditionnent directement la capacité d’interpréter les résultats d’un essai, et l’essai qui ne produit pas de renseignements utiles manque par définition à l’éthique. Sur le plan éthique, de bonnes bases scientifiques constituent une condition nécessaire mais non suffisante en soi. Afin d’évaluer convenablement l’éthique des essais de supériorité contrôlés contre placebo versus des essais de non-infériorité contrôlés contre témoin actif, il faut bien saisir l’interaction entre éthique et science (voir l’article 2.7). Une réaction faible ou variable au traitement et une forte réaction au placebo constituent des conditions qui rendront un essai de non-infériorité peu concluant. Le chercheur doit justifier adéquatement le recours à un essai de non-infériorité.

Les participants au volet expérimental de l’essai d’une nouvelle thérapie ne reçoivent pas une thérapie à l’efficacité éprouvée. L’absence d’efficacité ou la présence d’effets secondaires indésirables peuvent donc entraîner des risques pour la sécurité de ces participants. Ces risques seront évalués pour chaque volet du traitement, y compris le volet expérimental et le volet témoin.

L’utilisation d’un traitement actif comme base de comparaison dans un essai clinique portant sur une thérapie nouvelle est généralement le modèle d’essai approprié dans les cas où il existe une thérapie efficace reconnue pour la population et l’usage clinique à l’étude.

Il faut prendre de grandes précautions pour éviter l’utilisation abusive du témoin placebo. Cependant, le témoin placebo est acceptable dans l’une ou l’autre des situations suivantes :

1. Il n’existe pas de traitement efficace reconnu pour la population ou l’indication à l’étude.

2. Les données existantes laissent un doute sérieux planer, pour les experts du milieu concerné, sur le bénéfice thérapeutique net des thérapies disponibles.

3. Les patients sont résistants aux traitements disponibles en raison de traitements antérieurs ou de leurs antécédents médicaux connus.

4. L’essai comporte l’ajout, aux traitements qui ont fait leurs preuves, d’un nouveau traitement expérimental, donc un traitement efficace reconnu plus un nouveau traitement, versus un traitement efficace reconnu plus un placebo.

5. Les patients ont fait le choix éclairé de refuser un traitement efficace reconnu, et la privation de ce traitement ne leur causera pas de préjudices graves ou irréversibles.

La détermination de la satisfaction liée à la réaction au traitement et le refus du traitement doivent avoir lieu en dehors du contexte du recrutement pour l’essai clinique et avant que le participant éventuel soit invité à participer à l’essai. Ces deux démarches doivent en outre être consignées par écrit1.

Il est permis de recourir à un contrôle par placebo dans la situation 5 parce que les participants éventuels à l’essai ne suivent pas de thérapies reconnues et ne retirent donc aucun bénéfice d’une thérapie. Ces participants ne subiraient donc pas de préjudice supplémentaire en participant à un essai contrôlé contre placebo par rapport aux participants à un essai dans les cas où il n’existe pas de thérapies efficaces reconnues pour l’indication à l’étude. Dans le dossier soumis aux CÉR pour l’évaluation éthique du projet, il est nécessaire d’étayer et de justifier suffisamment le plan de l’essai et le recours à un témoin par placebo.

Enregistrement des essais cliniques

Tous les essais cliniques doivent être enregistrés pour des raisons éthiques évidentes. Cet enregistrement permet aux chercheurs d’être plus au fait des essais semblables existants et d’éviter ainsi de mener un essai qui aurait déjà été réalisé, réduisant par le fait même le fardeau imposé aux participants. L’enregistrement améliore également la capacité des chercheurs à trouver des collaborateurs potentiels ou à déceler des lacunes à combler dans la recherche, de manière à les inciter à suivre d’autres pistes de recherche qui pourraient avoir des bénéfices pour les participants et la société. En général, le plus grand danger est peut-être que les chercheurs ou les promoteurs de la recherche ne rendent compte que des essais qui ont des conclusions favorables. Si tous les essais doivent être enregistrés, il est plus difficile de ne pas dévoiler les conclusions d’un essai ou de refuser d’en révéler les conclusions négatives.

L’enregistrement des essais cliniques s’inscrit dans le cadre des principes de respect des personnes, de préoccupation pour le bien-être, et de justice, en veillant à ce que la contribution de tous les participants aux essais cliniques soit reconnue à sa juste valeur, et en réduisant le risque de mettre en danger d’autres personnes en cas de biais de publication des résultats.

Article 11.3 Tous les essais cliniques doivent être consignés avant le recrutement du premier participant dans un registre accessible au public qui est conforme aux critères de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) ou de l’International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE).

Application Les essais cliniques doivent être enregistrés dans un registre accessible au public qui est conforme aux critères de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) ou de l’International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). Tous les champs définis dans l’ensemble des données de l’OMS pour l’enregistrement des essais cliniques doivent être remplis pour qu’un essai soit considéré comme enregistré en bonne et due forme. Un enregistrement où il manque des renseignements ou dont certains champs ne sont pas informatifs est inacceptable. Les chercheurs doivent communiquer au CER le numéro d’identification unique de l’essai clinique lors de son inscription.

Les essais cliniques doivent être enregistrés dans un registre conforme aux critères de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS)2 ou de l’International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE)3 comme définis en novembre 2010. Les chercheurs doivent communiquer au CÉR le numéro d’identification unique de l’essai clinique lors de son inscription.

C. Évaluation de la sécurité et réduction du risque au minimum

Les participants à des essais cliniques sont régulièrement exposés à des thérapies, interventions, médicaments ou instruments ou matériels expérimentaux qui comportent tous des risques particuliers, voire inconnus. En raison de la nature des interventions cliniques, les préjudices potentiels peuvent être physiques, psychologiques ou sociaux, et peuvent entraîner des dommages à long terme ou irréversibles. Conformément aux principes directeurs de la Politique, il incombe aux chercheurs et aux CÉR de faire en sorte que : a) les risques prévisibles pour les participants soient réduits au minimum et soupesés par rapport aux bénéfices potentiels; b) les participants soient clairement informés de la nature de ces risques prévisibles et bénéfices potentiels; c) la sécurité des participants soit surveillée et fasse l’objet de rapports rigoureux; d) tout nouveau renseignement pouvant avoir des répercussions sur le bien-être des participants ou sur leur décision de continuer à participer à l’essai soit communiqué de façon appropriée.

Article 11.4  Les chercheurs et les CÉR s’assureront que le risque prévisible pour les participants aux essais cliniques est à la fois a) justifié par les bénéfices potentiels, et b) réduit au minimum de manière appropriée.

Application  Le chercheur a le devoir de présenter le projet de recherche proposé dans le contexte d’un bilan systématique des études précédentes sur le même sujet. Les essais cliniques ne viseront pas inutilement des questions auxquelles une réponse définitive a déjà été apportée.

Selon l’approche proportionnelle de l’évaluation éthique de la recherche (abordé au chapitre 2, section B), les essais qui comportent un risque plus élevé feront l’objet d’une évaluation proportionnellement plus poussée. Pour toute recherche clinique, le CÉR évaluera soigneusement les projets de recherche réalisés préalablement en laboratoire, sur des animaux ou avec des êtres humains et portant sur le médicament ou la thérapie proposés, ou il demandera à des experts de le faire. L’objectif consiste à s’assurer que le risque prévisible lié à l’utilisation de ce médicament ou de cette thérapie est à la fois a) justifié par les bénéfices potentiels, et b) réduit au minimum de manière appropriée.

Sur la foi de rapports faisant état de problèmes d’innocuité soulevés dans le contexte d’un essai, le CÉR peut, s’il le juge opportun, interrompre l’essai dans son établissement, demander la divulgation aux participants actuels et futurs de toute information qui présente un intérêt à l’égard de leur sécurité (voir les articles 6.3 et 6.15) ou prendre toute autre mesure qui est raisonnablement nécessaire pour assurer la sécurité des participants, y compris la levée de l’insu.

Article 11.5  Lorsqu’il décrira les risques prévisibles et les bénéfices potentiels d’un projet de recherche faisant appel à la participation de patients qui reçoivent déjà des thérapies à haut risque, le chercheur distinguera et indiquera clairement les risques attribuables au projet de recherche (y compris les risques cumulatifs), et les risques auxquels les participants seraient normalement exposés pendant leur traitement clinique.

Au moment d’évaluer le risque, les CÉR veilleront à n’évaluer que les risques attribuables au projet de recherche (y compris les risques cumulatifs) sans les amalgamer aux risques attribuables aux soins cliniques.

Application  L’évaluation du risque prévisible pour les participants à un essai clinique peut se compliquer si les participants éventuels sont déjà exposés à des risques dans le cadre de leur traitement clinique. Il incombe aux chercheurs d’établir, dans le dossier du projet de recherche proposé, une distinction nette entre les risques que comportent les soins cliniques des participants et les risques prévisibles de l’essai clinique.

Le CÉR doit prendre en compte les implications éthiques du recrutement de patients — surtout les patients recevant déjà des thérapies à haut risque —, qui sont appelés à participer à des essais cliniques pouvant comporter d’autres risques. Conformément aux articles 4.1 et 4.7 sur la vulnérabilité et les critères d’inclusion et d’exclusion, les patients qui reçoivent des soins cliniques à haut risque ne seront ni inclus ni exclus de façon inappropriée, en ce qui concerne leur participation au projet de recherche.

Le CÉR peut approuver des essais cliniques visant des participants qui reçoivent des traitements ou interventions comportant un risque s’il constate un équilibre favorable entre les risques prévisibles qui peuvent être attribués au projet de recherche et les bénéfices potentiels.

Il incombe aux chercheurs de s’assurer que les participants éventuels sont informés des risques prévisibles et des avantages potentiels liés au projet de recherche, indépendamment de ceux que comportent leurs soins cliniques, et de leur expliquer les autres traitements qui s’offrent à eux (y compris l’absence de traitement). Les CÉR veilleront à ce que les documents requis pour le consentement tiennent compte de cette distinction.

Article 11.6  Les CÉR et les chercheurs qui mènent des essais cliniques seront attentifs au phénomène de méprise thérapeutique lié aux essais cliniques. Aussi veilleront-ils à ce que les démarches de recrutement et de sollicitation du consentement mettent clairement l’accent sur les éléments particuliers de la participation à l’essai clinique qui sont essentiels à la recherche, ainsi que sur les différences entre le projet de recherche dont il s’agit et les soins cliniques habituels que les participants pourraient recevoir dans un autre contexte.

Application  Si des cliniciens traitants mènent un projet de recherche avec des patients, ils auront parfois besoin de déployer davantage d’efforts pendant le processus de consentement pour établir une distinction entre leur double rôle (clinicien et chercheur) et pour veiller à ce que les patients qui deviennent participants comprennent la différence entre les objectifs des soins de santé et les objectifs du projet de recherche.

Il est important que les cliniciens-chercheurs évitent d’exagérer les bénéfices de la participation à un projet de recherche auprès des patients particulièrement vulnérables qui pourraient être enclins à participer à l’essai portés par de faux espoirs. Des études montrent que les cliniciens peuvent influencer la compréhension de leurs patients concernant l’incertitude de la recherche, la gravité et l’ampleur des risques, et la possibilité que leur participation puisse ne pas entraîner de bénéfices directs pour leur état de santé.

L’article 3.2 décrit les exigences relatives au consentement à participer à un projet de recherche. Il stipule que les participants doivent recevoir de l’information pertinente, entre autres une description claire des éléments de la participation qui sont de nature expérimentale et de ceux qui ne visent pas principalement à leur procurer des bénéfices directs.

En règle générale, on peut réduire la possibilité que les participants ne se méprennent sur l’aspect thérapeutique d’un essai et éviter ainsi de créer un malentendu ou de fausses attentes, si les cliniciens qui dispensent des soins de santé au patient interviennent aussi peu que possible dans le recrutement et le processus de consentement. Idéalement, les fonctions de traitement et de recherche seront assumées par des personnes différentes, mais dans certains cas, il sera dans l’intérêt des participants d’impliquer leur clinicien traitant au processus de recrutement et de consentement. Dans ces cas, le dossier du projet de recherche proposé doit indiquer les mesures supplémentaires qui seront prises pour réduire la possibilité de méprise thérapeutique.

Surveillance de la sécurité et divulgation des nouveaux renseignements

À l’égard du principe directeur de préoccupation pour le bien-être, une des principales responsabilités des chercheurs et des CÉR consiste à s’assurer que tout au long d’un essai clinique, les risques pour les participants restent à un niveau acceptable et que la sécurité des participants est surveillée. Les articles 11.7 et 11.8 portent sur la responsabilité des chercheurs d’adjoindre un plan de surveillance de la sécurité au dossier du projet de recherche qu’ils soumettent à l’évaluation du CÉR, et sur leur responsabilité de veiller à ce que tout nouveau renseignement qui puisse avoir une incidence sur le bien-être des participants ou sur leur décision de participer à l’essai soit communiqué au CÉR et aux participants (voir également les articles 6.15 et 6.16). L’article 11.9 porte sur la responsabilité du CÉR de mettre en place des procédures pour recevoir des déclarations concernant de nouveaux renseignements et y donner suite, ce qui comprend notamment les données sur l’innocuité, les éléments imprévus et les risques nouvellement découverts (voir l’application de l’article 11.8 pour obtenir une définition plus exhaustive).

Dans le cas des essais cliniques, des lignes directrices provinciales, nationales et internationales régissent la surveillance de la sécurité et la divulgation de nouveaux renseignements. Il incombe au chercheur de connaître les lignes directrices qui s’appliquent à son projet de recherche (voir la section intitulée Sources d’information) et de s’y conformer pour la sécurité et le bénéfice des participants.

Rôles et responsabilités à l’égard de la communication de nouveaux renseignements

Généralement, c’est le chercheur qui dirige l’essai à un site particulier qui est chargé de communiquer les nouveaux renseignements à son CÉR, aux participants et, dans le cas d’un essai mené sur plusieurs sites, au chercheur principal. Dans le cas des essais cliniques à site unique, le chercheur sera probablement le chercheur principal (la personne qui dirige l’essai et qui est chargée de son déroulement éthique). Dans ce chapitre, le terme « chercheur » est utilisé dans le contexte de la communication avec le CÉR et les participants, et le terme « chercheur principal » est utilisé dans le contexte de la communication entre chercheurs dans le cas d’un essai mené sur plusieurs sites.

Certains essais ont des promoteurs qui pourraient constituer une source de nouveaux renseignements. Le promoteur peut être le chercheur principal (dans le cas des essais entrepris sur l’initiative d’un chercheur), un établissement de recherche ou un autre type d’organisme (par exemple, une entreprise privée ou une association à but non lucratif). Lorsque les chercheurs principaux reçoivent de nouveaux renseignements, qu’ils les reçoivent du promoteur ou d’une autre source liée à l’essai, il leur incombe de communiquer ces renseignements à leur CÉR, ainsi qu’aux chercheurs des autres sites, qui doivent à leur tour en informer leur propre CÉR.

La décision de communiquer ou non les renseignements aux participants dépend de la nature des renseignements et de l’évaluation du CÉR qui détermine si ces renseignements ont une incidence sur le bien-être ou sur le consentement de certains ou de tous les participants. Dans le cas des essais sur plusieurs sites (relevant de plusieurs autorités), les rôles et responsabilités du chercheur principal, des chercheurs et des promoteurs peuvent varier selon le modèle d’évaluation éthique de la recherche qui a été adopté (voir le chapitre 8).

Article 11.7  Les chercheurs doivent présenter au CÉR un plan acceptable pour la surveillance de la sécurité des participants. Celui-ci doit comporter un plan visant la compilation et l’analyse de données sur la sécurité, la communication de tout nouveau renseignement ainsi que la production de rapports sur ces données permettant au CÉR de les interpréter et de prendre des mesures en conséquence.

Application  Il faut que les chercheurs et les CÉR s’assurent que le dossier de chaque projet d’essai clinique soumis comporte un plan pour évaluer les préoccupations en matière d’innocuité et protéger de façon continue la sécurité des participants. Il incombe au chercheur d’élaborer un plan pour la surveillance de la sécurité. Ce plan doit préciser que les chercheurs sont tenus de présenter aux CÉR des renseignements clairs et à jour sur la sécurité des participants aux projets de recherche clinique. Ces rapports sommaires seront remis promptement et renfermeront de l’information sur le contexte et la signification des données présentées. Ainsi les CÉR seront-ils en mesure d’en faire une interprétation juste et une évaluation utile à la protection des participants. Si le CÉR lui en fait la demande, le chercheur doit lui remettre des renseignements supplémentaires. Au besoin, le CÉR pourra demander à ce que cette évaluation soit effectuée par une entité qualifiée qui est indépendante de tout promoteur et qui n’a aucun conflit d’intérêts (voir le chapitre 7).

Tout plan pour la surveillance de la sécurité prévoira un mécanisme permettant le retrait des participants pour des raisons de sécurité, ou l’interruption ou la modification d’un essai clinique qui s’avère dangereux, futile (par exemple, s’il est déterminé qu’il est peu probable que l’essai produise des résultats valides) ou concluant (par exemple, si l’essai permet de conclure qu’une ou plusieurs interventions sont efficaces).

Un plan pour la surveillance de la sécurité peut (sans que ce soit exigé) prévoir la mise sur pied d’un comité indépendant de contrôle des données (CICD) ou d’un comité de la sécurité des données (CSD).

Un CICD est généralement un groupe d’experts multidisciplinaire chargé de protéger les intérêts des participants. Ce comité examine les données émergentes, évalue l’innocuité et l’efficacité des méthodes de l’essai et en surveille le déroulement général. Dans le dossier du projet de recherche soumis à l’évaluation du CÉR, les chercheurs doivent indiquer si c’est un CICD qui se chargera de communiquer les nouveaux renseignements au CÉR pendant l’essai ou s’ils s’en chargeront eux-mêmes. Les chercheurs doivent veiller à ce que le CICD envoie rapidement ses rapports aux CÉR.

La constitution d’un CICD ne modifie en rien la responsabilité des chercheurs et des CÉR pour ce qui est de surveiller la sécurité des participants. Si les essais se déroulent sur plusieurs sites et qu’un renseignement nouveau à un site peut avoir une incidence sur le bien-être des participants d’un autre site ou sur leur décision de participer au projet, le chercheur principal doit veiller à communiquer ce renseignement aux chercheurs de chaque site, et les chercheurs doivent à leur tour envoyer leur compte rendu à leur CÉR (voir l’article 11.8). Le CÉR doit être prêt à donner suite à ces rapports, surtout lorsque des mesures urgentes s’imposent (voir l’article 11.9).

Article 11.8  Les chercheurs doivent informer immédiatement les CER et les autres organismes réglementaires ou consultatifs de tout nouveau renseignement qui peut avoir des répercussions sur le bien-être des participants ou leur consentement à continuer de participer au projet de recherche. Les nouveaux renseignements doivent être consignés dans le registre des essais accessible au public, en même temps que les rapports sur les résultats, une fois l’essai terminé. Quand c’est possible, ces renseignements peuvent être consignés dans le registre plus tôt, dans les descriptions du plan d’étude ou d’intervention, ou un champ de données équivalent. Si les nouveaux renseignements peuvent influer sur le bien-être des participants, les chercheurs doivent informer rapidement tous les participants concernés (y compris les anciens participants). Ils doivent en outre collaborer avec le CER afin de déterminer quels participants doivent être informés, et comment l’information sera communiquée.

Application Dans tout type d’essai clinique, de nouveaux renseignements peuvent se présenter et être susceptibles d’influer sur la décision des participants de continuer à participer à l’essai, ou peuvent être importants pour leur bien-être (voir les articles 2.8, 3.3, 6.15, 6.16 et 11.8). Ces nouveaux renseignements peuvent avoir émergé à la suite d’éléments imprévus (par exemple, un effet secondaire d’une intervention) ou d’évaluations de routine de la santé des participants, dans le contexte de l’essai. Ces nouveaux renseignements peuvent concerner tous les participants, ou les participants d’un seul volet de l’essai, ou encore un seul participant qui a un problème de santé particulier. Il peut s’agir de renseignements qui proviennent d’autres projets de recherche connexes et qui ont des répercussions sur les essais en cours. Pour comprendre la pertinence des nouveaux renseignements, il faut les interpréter du point de vue du participant. L’article 11.8 décrit l’obligation continue du chercheur de communiquer les renseignements nouveaux et pertinents concernant les essais cliniques au CER, au registre accessible au public dans lequel l’essai est enregistré et aux autres organes pertinents, ainsi qu’aux participants et à leur principal clinicien, selon la nature du renseignement. Plus le renseignement est pertinent, sérieux et urgent, plus il doit être divulgué rapidement.

L’information nouvelle provenant de l’extérieur (par exemple, de nouveaux résultats obtenus dans le cadre d’un projet de recherche connexe mais distinct) doit aussi être divulguée, si elle peut avoir une incidence sur le maintien du consentement des participants. Les chercheurs communiqueront également rapidement les nouveaux renseignements sur une intervention à d’autres chercheurs ou cliniciens qui offrent cette intervention à des participants ou à des patients, et à la communauté scientifique, dans la mesure où le bien-être du grand public peut être en cause. À cet égard, « l’information nouvelle » peut porter donc sur tout un éventail de sujets, dont les suivants :

  • les modifications au projet de recherche par rapport à son élaboration initiale;

  • des données sur de nouveaux risques;

  • des éléments imprévus pouvant avoir des conséquences sur la santé ou la sécurité des participants;

  • des renseignements nouveaux qui montrent clairement que les avantages d’une intervention donnée sont supérieurs à ceux d’une autre;

  • de nouveaux résultats de recherche, entre autres des conclusions pertinentes non liées à l’essai;

  • des éléments imprévus ayant trait au manque d’efficacité thérapeutique, à des questions de recrutement ou à d’autres questions jugées suffisamment graves pour justifier leur divulgation;

  • l’arrêt de l’essai sur d’autres sites pour des raisons qui peuvent avoir une incidence sur le bien-être de participants ou leur décision de poursuivre leur participation à l’essai en cours.

C’est au chercheur qu’il incombe de déclarer ce genre d’information nouvelle au CÉR, accompagnée d’une analyse et d’une évaluation qui permettent de l’interpréter. S’il s’agit de risques ou d’éléments imprévus dont on vient de découvrir l’existence, le rapport du chercheur doit comprendre également un plan visant à éliminer ou à atténuer les risques accrus pour les participants. Le CÉR encouragera les chercheurs à porter tôt à son attention les problèmes éventuels afin qu’il puisse déterminer plus précisément l’étendue et le moment approprié de la communication de l’information aux participants et aux organismes de réglementation.

Si l’information peut avoir une incidence sur le bien-être de tous les participants, les chercheurs et les CÉR ont l’obligation d’en informer tous les participants. Si l’information nouvelle touche uniquement les participants actuels à l’essai, le CÉR peut juger que les anciens participants n’ont pas à être informés. Cependant, les chercheurs peuvent choisir de communiquer cette information à tous les participants s’ils le souhaitent.

Dans les essais cliniques qui se déroulent sur plusieurs sites, si de l’information nouvelle provient d’un site et que cette information pourrait avoir une incidence sur le bien-être des participants sur d’autres sites ou sur leur volonté de continuer à participer à l’essai, le chercheur chargé de ce site doit informer rapidement le chercheur principal de l’essai. Le chercheur principal doit à son tour informer tous les chercheurs des autres sites associés à l’essai. Il incombe au chercheur chargé de chaque site de veiller à ce que le CÉR correspondant reçoive cette information rapidement.

Le bien-être des participants doit également être pris en compte si un essai est interrompu de façon inattendue. Par exemple, lorsqu’un chercheur, un promoteur ou une autre instance (établissement, organisme de financement ou organisme de réglementation) interrompt un essai clinique en totalité ou en partie ou lève l’insu, le chercheur principal a l’obligation éthique et réglementaire d’en aviser aussi bien les participants que le CER, et d’en indiquer les raisons. Les chercheurs doivent mettre à jour le registre des essais accessible au public en y indiquant tout changement à l’essai qui exigera l’évaluation et l’approbation par le CER, les incidents thérapeutiques qui surviennent pendant l’essai et, le cas échéant, la décision de mettre fin à l’essai avant son terme prévu. En l’absence de champs précis pour ces renseignements, cette mise à jour peut être ajoutée aux descriptions du plan d’étude et d’intervention (ou dans un champ de données équivalent). Il doit aussi informer par écrit le CER et les participants de tout risque pour la santé des participants découlant de l’arrêt de l’essai et indiquer les mesures qu’il prendra pour atténuer ces risques

Il n’est pas impossible que l’on découvre des renseignements nouveaux ayant des conséquences sur le bien-être d’anciens participants une fois leur participation à l’essai terminée ou une fois l’essai mené à son terme. Le cas échéant, le chercheur communiquera l’information au CÉR et aux autres parties concernées (organismes de réglementation ou organes consultatifs). Le CÉR et le chercheur se demanderont si, compte tenu de la nature et de l’urgence de l’information, celle-ci pourrait avoir une incidence sur le bien-être et sur la prise de décision éclairée des anciens participants, ou être utile à toute recherche qui se poursuit ailleurs ou au grand public. Dans l’affirmative, les chercheurs prendront des mesures raisonnables pour communiquer cette information aux participants concernés et au public, et ce, de façon constructive et rapide.

Article 11.9 Les CÉR doivent établir la marche à suivre pour l’évaluation des rapports sur l’innocuité et des autres nouveaux renseignements découlant des essais cliniques qui pourraient avoir des conséquences sur le bien-être des participants ou le maintien de leur consentement, et pour la mise en place de mesures appropriées afin d’y donner suite.

Application  En vertu des articles 11.7 et 11.8 et des articles 6.15 et 6.16, , les CER peuvent s’attendre à recevoir des rapports sur l’innocuité et des renseignements nouveaux visant à signaler notamment des éléments imprévus, des modifications au projet par rapport à sa conception initiale, et des risques nouvellement découverts. Ces rapports peuvent être présentés par le chercheur du site local, qui peut être le chercheur principal, ou une entité de surveillance de la sécurité, comme un CICD (voir l’article 11.7). Les CER doivent savoir que les chercheurs sont aussi tenus de mettre à jour le registre des essais accessible au public dans lequel leur essai est enregistré (voir l’article 11.8).

Il incombe au CÉR de prévoir des modalités d’examen des rapports sur l’innocuité et des nouveaux renseignements, de façon à déterminer la nature des mesures à prendre à l’égard de risques accrus pour les participants, et d’être prêt à mettre en œuvre ces mesures au besoin. Les mesures doivent être proportionnelles à la gravité et à la probabilité du risque pour le bien-être des participants qui relèvent de son autorité. Les CÉR peuvent conseiller les chercheurs en vue de réduire au minimum ou de gérer les nouveaux risques signalés et de communiquer ces renseignements aux participants (voir l’article 11.8). Dans des cas exceptionnels, les CÉR peuvent décider de suspendre tout nouveau recrutement, voire de suspendre toute participation à un essai en attendant plus ample examen de la situation.

D. Conflits d’intérêts financiers

Les essais cliniques sont exposés à tous les types de conflits d’intérêts : personnels, professionnels ou institutionnels (voir le chapitre 7). L’article 11.10 porte sur les conflits d’intérêts de nature financière, particulièrement susceptibles d’entrer en ligne de compte dans certains types d’essai clinique en raison du mode de financement.

Recherche commanditée

Article 11.10 Les CÉR et les chercheurs seront attentifs à la possibilité de conflits d’intérêts financiers. Ils s’assureront que les essais cliniques sont conçus de manière à respecter des normes appropriées en ce qui concerne la sécurité des participants, conformément aux principes directeurs de la Politique, et que des considérations financières ne compromettent ni ces normes ni la validité scientifique de l’essai et la transparence des processus.

Application  Les chercheurs n’obtiendront pas d’avantages financiers d’entreprises pharmaceutiques ou biotechnologiques ou d’autres promoteurs de l’industrie. Les incitations financières risquent en effet de conditionner le jugement des chercheurs appelés à veiller à ce que l’élaboration et la réalisation de l’essai soient conformes à l’éthique. Les essais cliniques sont parfois entrepris dans le cadre de contrats conclus avec des entreprises qui ont un intérêt économique à obtenir l’autorisation de commercialiser le médicament, le produit ou le matériel mis à l’essai. Comme ces sociétés sont à but lucratif, les gains financiers que laisse entrevoir la démonstration de l’efficacité et de l’innocuité d’une nouvelle thérapie sont susceptibles de compromettre les normes de protection des participants et la validité scientifique (voir le chapitre 7). Les recherches commanditées par l’industrie ne se caractérisent pas toutes par des conflits d’intérêts financiers. Les CÉR doivent cependant tenir compte du risque de conflits d’intérêts dans les essais cliniques. L’expérience montre, en effet, que ce risque touche certaines recherches commanditées par l’industrie, et qu’il a de fortes chances de compromettre la conduite éthique de la recherche.

Budget des essais cliniques

Les budgets des essais cliniques sont habituellement établis en fonction des coûts per capita. En d’autres termes, le promoteur verse au chercheur une somme forfaitaire pour chaque participant à la recherche, selon la durée et la complexité de l’essai, et en fonction des interventions et des tests nécessaires.

Article 11.11  Les CÉR doivent veiller à ce que les budgets des essais cliniques soient passés en revue afin que tout conflit d’intérêts soit décelé et réduit au minimum ou autrement géré.

Application  Les CÉR peuvent déléguer l’évaluation des budgets d’essais cliniques à un organe compétent de leur établissement. Cet organe doit veiller à ce que les conflits d’intérêts financiers soient signalés au CÉR. En l’absence d’un organe de ce type, ce sont les CÉR qui doivent examiner les budgets des essais cliniques en vue de déceler d’éventuels conflits d’intérêts. À titre indicatif, les paiements versés pour la procédure liée aux essais cliniques ne devraient pas être plus élevés que les honoraires habituellement demandés par les professionnels de la santé pour la prestation de services comparables. Les chercheurs divulgueront au CÉR la nature et le montant de tout paiement (voir l’article 7.4).

Dans le contexte des essais cliniques, il s’agit en particulier de surveiller l’utilisation par le promoteur d’incitations inappropriées en vue d’encourager les chercheurs à recruter des participants rapidement, sans égard au fait que leur participation à l’essai soit opportune ou non. Des incitations financières variant selon le niveau de recrutement, par exemple le versement d’une somme plus élevée par participant au-delà d’un niveau cible, sont susceptibles d’encourager des pratiques de recrutement inappropriées; aussi les incitations de ce type seront-elles proscrites. Le CÉR peut aider le chercheur à reconnaître de tels conflits ou d’autres conflits de nature financière, et à les gérer convenablement (voir l’article 7.4).

E. Analyse et diffusion des résultats des essais cliniques

Les droits des promoteurs en ce qui a trait à l’analyse des données, à l’interprétation des résultats, à la publication des conclusions et à la propriété de ces données, résultats et conclusions sont habituellement énoncés dans les contrats conclus entre le promoteur et les chercheurs (souvent appelés ententes de recherche clinique), contrats que l’établissement doit examiner. Il peut arriver aussi que ces contrats imposent des limites à la publication des conclusions, soit directement, soit au moyen de dispositions qui visent à protéger, au profit du promoteur, les droits de propriété intellectuelle sur les méthodes et les données du projet de recherche ou d’autres renseignements connexes. Il incombe à l’établissement de veiller à ce que ces contrats soient conformes aux lignes directrices de la Politique, notamment l’article 11.12.

Article 11.12   En ce qui a trait aux résultats et aux conclusions de la recherche :

a) Les établissements et les CER prendront des mesures raisonnables pour que les promoteurs, les chercheurs et les établissements publient ou diffusent par divers moyens, l’analyse des données et l’interprétation des résultats de l’essai clinique (c’est-à-dire, les conclusions), rapidement et sans limitation indue.

b)   Toute interdiction ou limitation indue visant la publication ou la diffusion de découvertes scientifiques provenant d’essais cliniques est inacceptable sur le plan éthique.

c)   Les établissements se doteront de politiques écrites précisant les clauses acceptables et non acceptables des contrats de recherche basée sur des essais cliniques, en matière de confidentialité, de publication et d’accès aux données.

Application  Pour justifier le recours à des participants, ainsi que les risques et les inconvénients que ceux-ci sont appelés à subir, l’objet de la recherche doit avoir une utilité. En d’autres termes, le projet doit offrir une probabilité raisonnable de promouvoir le bien commun. Si ni les résultats de recherche ni les documents de recherche et les données de recherche sur lesquelles les résultats reposent, ne sont diffusés (par exemple, publiés dans une revue évaluée par des pairs ou ajoutés à une base de données d’essais cliniques accessible au public) dans un délai raisonnable, leur valeur risque de diminuer, voire de disparaître, trahissant ainsi la contribution et les sacrifices des participants. Pour cette raison, et afin de respecter les attentes des participants et de protéger le intérêt public, il est du devoir éthique des chercheurs, des promoteurs de la recherche et des établissements de prendre des dispositions raisonnables pour diffuser les résultats des essais cliniques en temps utile — en les publiant et en versant les résultats (quand c’est possible) ou les indications voulues pour accéder aux résultats (par exemple, listes de publications, liens à des publications ou lien au site Web consacré à l’essai) dans le registre des essais accessible au public dans lequel l’essai est enregistré. Dans les publications, les chercheurs ont le devoir de préciser les détails de l’essai (par exemple la méthode, l’ensemble des résultats attendus et les préjudices, comme le prescrit l’énoncé CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials4). En outre, toute nouvelle information qui a des implications pour le bien-être des participants et qui apparaît à la fin de l’essai ou par la suite devrait être indiquée dans les publications ultérieures.

Toutefois, les résultats négatifs de la recherche ne sont pas toujours publiés ou diffusés d’une quelconque façon. Les registres d’essais cliniques n’exigent pas actuellement la publication des résultats. Or le fait de ne pas publier les résultats négatifs risque d’entrainer un biais de publication, ce qui risque d’engendrer toute une série de conséquences négatives, notamment les suivantes : des décisions cliniques mal éclairées reposant sur des données incomplètes ou biaisées; des pratiques cliniques inappropriées et peut-être préjudiciables ou dommageables pour la santé; la répétition inutile et coûteuse de la recherche, avec les risques que cela comporte pour les participants; la fraude ou la supercherie dans le processus d’essai clinique; et l’érosion de la confiance du public et de la conduite responsable en recherche.

Les chercheurs sont encouragés à mettre leurs données brutes à la disposition de leurs pairs à des fins d’analyse supplémentaire ou de vérification. Quand ils communiquent des données des participants à des pairs, les chercheurs doivent tenir compte de leur obligation de protéger la vie privée et la confidentialité des participants (voir les articles 3.2, 5.1 et 5.5A) et, au besoin, coder les données ou les rendre anonymes.

Clauses de confidentialité et restrictions à la publication dans les contrats de recherche

Il ne relève pas de la Politique d’imposer une ligne de conduite aux rédacteurs et éditeurs de revues scientifiques. Ceux-ci ont néanmoins des obligations éthiques à l’égard de la publication des résultats de recherche. Il faut publier les résultats, même s’ils sont négatifs. Les sources de financement, les restrictions éventuelles à la divulgation publique des données des essais, les liens à des établissements et les conflits d’intérêts devraient être déclarés dans les publications.

Les établissements et les CER exigeront le retrait ou la modification satisfaisante, dans les contrats de recherche, de toute clause de confidentialité ou de restriction qui limite de façon excessive le contenu de l’information scientifique pouvant être diffusé ou le calendrier de la diffusion. Les contrats stipuleront aussi que les chercheurs principaux auront l’accès nécessaire aux données originelles de l’essai, et qu’ils auront l’occasion de les analyser. Ainsi seront-ils en mesure de rendre compte, avec précision et discernement, des résultats de l’essai, notamment en ce qui a trait à l’efficacité et à l’innocuité.

Les politiques des établissements et des CÉR viseront à assurer un équilibre raisonnable entre les intérêts légitimes du promoteur et les obligations éthiques et juridiques du chercheur à l’égard des participants, ainsi que ses obligations à l’égard du intérêt public et de la communauté scientifique en ce qui a trait à la diffusion des données et des résultats ou conclusions de la recherche (voir le chapitre 7 sur les conflits d’intérêts). Il doit être clairement établi que le bien-être des participants l’emporte sur les intérêts des chercheurs ou ceux des promoteurs.

Ces politiques exigeront que les contrats de recherche visant des essais cliniques soient évalués pour vérifier que leurs dispositions sont conformes aux normes de conduite de l’établissement. Elles doivent en outre répondre à toutes les conditions suivantes :

1. Exiger que les clauses de confidentialité et de publication soient soumises à une autorité compétente (par exemple, le CÉR ou l’administrateur du bureau de la recherche) qui déterminera si elles sont conformes à la politique.

2. Exiger que toute préoccupation d’ordre éthique qui ressort de cet examen soit portée à l’attention du CÉR pour être intégrée au processus d’évaluation éthique du projet de recherche.

3. Stipuler que toute restriction proposée à la publication s’accompagne d’une justification acceptable sur le plan éthique.

4. Stipuler que toute clause de confidentialité ou de publication :

  1. soit compatible avec l’obligation qu’a le chercheur de communiquer dans un délai raisonnable au CER et aux participants à l’essai l’information nouvelle ayant trait à l’essai clinique (section D);
  2. soit raisonnable en ce qui a trait aux limites ou aux restrictions à la publication ou à la diffusion par divers moyens ou la communication d’informations;
  3. accorde aux chercheurs principaux l’accès à toutes les données de l’essai;
  4. accorde aux chercheurs l’accès à toutes les données de l’essai recueillies à leurs sites respectifs;
  5. accorde à tous les chercheurs l’accès à toutes les données de l’essai si aucun chercheur principal n’est désigné.

Au nom de la transparence et de la reddition de comptes, les chercheurs doivent avoir accès aux données de l’essai. Il incombe normalement au CP désigné d’examiner l’ensemble des données de l’essai et de s’assurer que des données n’ont pas été exclues indûment des analyses et des publications des résultats. Si, pour éviter que l’ensemble des données d’un essai multicentrique ne soient mises en commun, aucun CP n’est nommé, la production de rapports sur un essai clinique respectant les normes d’éthique n’est pas possible conformément à l’EPTC 2. Pour favoriser la transparence et la reddition de comptes, l’EPTC 2 exige qu’en l’absence d’un CP désigné, tous les chercheurs des différents sites aient accès à l’ensemble des données.

L’évaluation indépendante des aspects éthiques des contrats passés entre le promoteur et les chercheurs doit être effectuée par un CÉR ou sous les auspices d’une autre autorité compétente au sein de l’établissement ou par celle-ci, et faire partie intégrante du processus d’évaluation éthique du projet de recherche. Si cette dernière solution est retenue, l’évaluation des contrats se fera 1) d’une manière conforme aux devoirs éthiques, au mandat et aux objectifs particuliers qui se rattachent à l’évaluation éthique du CÉR, et 2) en consultation avec le CÉR, au besoin.

Dans le cadre du processus d’évaluation, le fardeau de justifier toute restriction à la diffusion des données ou à l’accès à celles-ci doit incomber à la partie qui veut imposer ces restrictions, habituellement le chercheur ou le promoteur. Le caractère raisonnable des restrictions visant le contenu ou le moment de la diffusion doit être évalué en fonction des politiques écrites de l’établissement. Ainsi, en vertu des politiques en vigueur dans certains établissements, une restriction visant la publication qui dépasse un délai de trois à six mois après la fin de l’essai est jugée inacceptable. Ces politiques doivent aussi traiter des restrictions à la diffusion de catégories particulières de renseignements, telles que les renseignements qui peuvent être considérés comme étant de propriété privée ou qui constituent un secret commercial. Les restrictions visant des renseignements que les participants jugeraient raisonnablement utiles à leur bien-être (voir les articles 11.7 et 11.8) ou qui sont nécessaires pour établir de façon appropriée le contexte d’une analyse ou d’une étude faisant l’objet d’une publication ne sont jamais ou presque jamais justifiées.

Notes

[1] Ces conditions sont tirées des recommandations du Rapport final du comité de travail national sur les placebos portant sur l'utilisation appropriée des placebos dans les essais cliniques au Canada (juillet 2004), avec des modifications mineures approuvées par le Comité permanent sur l’éthique des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC),
. [Retour]

[2] Les normes de l'Organisation mondiale de la santé, Système d'enregistrement international des essais cliniques (ICTRP) : .[Retour]

[3] International Committee of Medical Journal Editors, Sponsorship, Authorship, and Accountability (août 2007) : . [Retour]

[4] Énoncé CONSORT : (consulté le 19 avril 2010). [Retour]

Sources d’information

  • Association médicale mondiale, Déclaration d’Helsinki – Principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains (2008) : .
  • Canada. Loi sur les aliments et drogues, Règlement sur les produits de santé naturels, partie 4 : Essais cliniques sur des sujets humains (DORS/2003-196) 5 juin 2003 : .
  • Conférence internationale sur l’harmonisation (ICH), Ligne directrice E6 : Les bonnes pratiques cliniques : directives consolidées (de l’ICH, sur les exigences techniques relatives à l’homologation des produits pharmaceutiques à usage humain), 1996, adoptée par Santé Canada en 1997 : .
  • Conseil de l’Europe, Convention pour la protection des Droits de l’Homme et de la dignité de l’être humain à l’égard des applications de la biologie et de la médecine : Convention sur les Droits de l’Homme et la biomédecine (1997) : .
  • Conseil des organisations internationales des Sciences médicales, Lignes directrices internationales d’éthique pour la recherche biomédicale impliquant des sujets humains (Genève 2003) : .
  • Conseil de recherches en sciences humaines du Canada, Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada, Instituts de recherche en santé du Canada, Accès aux résultats de la recherche : principes directeurs : .
  • Direction des produits thérapeutiques (Santé Canada), Bureau des matériels médicaux, Lignes directrices (divers documents) : .
  • Consolidated Standards of Reporting Trials : Énoncé CONSORT, explication et élaboration : .
  • États-Unis. Food and Drug Administration, Food and Drug Administration Amendments Act (FDAAA) of 2007, septembre 2007.
  • États-Unis. National Institutes of Health : Further Guidance on a Data and Safety Monitoring for Phase I and Phase II Trials, diffusé en 2000 : .
  • États-Unis. National Institutes of Health : NIH Policy for Data and Safety Monitoring, diffusé en 1998 : .
  • Instituts de recherche en santé du Canada. Politique de libre accès des Instituts de recherche en santé du Canada (janvier 2013) .
  • Ottawa Hospital Research Institute, Ottawa Statement on Trial Registration (en anglais seulement) : .

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